Clinica Pediatrica Università degli Studi di Pavia – Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Negli ultimi decenni sono stati ottenuti significativi progressi terapeutici nel campo dell’allergologia pediatrica. La scoperta di meccanismi patogenetici comuni tra le diverse patologie allergiche ha permesso l’introduzione di farmaci target condivisi, tra cui gli anticorpi monoclonali, ovvero immunoglobuline umane o chimeriche generate in vitro a partire da cloni cellulari immortali, in particolare da specifici linfociti B.
Attualmente, in età pediatrica e adolescenziale sono approvati Omalizumab (anti-IgE), Mepolizumab (anti IL-5) e Dupilumab (anti IL-4/anti IL-13).
Nei prossimi paragrafi verrà analizzato l’uso di ciascuno di questi farmaci nelle principali patologie allergiche.
Asma
L’asma è la malattia respiratoria cronica più frequente nell’età pediatrica. Gli obiettivi della terapia dell’asma sono rappresentati dal controllo dei sintomi e dalla prevenzione delle esacerbazioni, del rimodellamento bronchiale e degli effetti collaterali dei trattamenti di lunga durata. Secondo le linee guida (LG) Global Initiative for Asthma (GINA), la gestione dell’asma nel bambino prevede un approccio farmacologico costituito da 5 step progressivi, partendo dalla somministrazione di basse dosi di corticosteroidi inalatori (ICS), che possono essere aumentati o associati ad altri farmaci, come i broncodilatatori a lunga durata d’azione (LABA). Circa il 5% dei pazienti asmatici presenta un fenotipo più grave di malattia che spesso richiede terapie con steroidi per via orale (OCS) o terapie aggiuntive con farmaci biologici (step 5).
Omalizumab (anti-IgE)
Il primo farmaco biologico usato per il trattamento dell’asma moderata-severa è l’Omalizumab; l’Omalizumab è stato approvato per gli adolescenti con 12 anni o più nel 2003 dalla Food and Drug Administration (FDA) e per coloro con una fascia di età compresa tra i 6 e i 12 anni nel 2009 dall’ European Medicines Agency (EMA). Tale farmaco è particolarmente indicato nei bambini con elevati livelli di IgE sieriche totali e sensibilizzazione per almeno un inalante perenne. Il meccanismo d’azione del farmaco prevede il legame con le IgE libere circolanti, che impedisce quindi il legame con i recettori presenti sulla superficie di mastociti, basofili, cellule dendritiche e altre cellule del sistema immunitario; tale legame ne previene l’attivazione e il conseguente rilascio di citochine, principali mediatrici dell’infiammazione allergica. La riduzione delle IgE circolanti determina, tramite un meccanismo di down-regulation, anche la ridotta espressione dei recettori ad alta affinità per le IgE, diminuendo quindi la differenziazione delle cellule T linfocitarie in Th2 e bloccando di fatto tutte le vie di amplificazione della risposta immune di tipo allergico. L’Omalizumab è somministrabile per via sottocutanea ogni 2-4 settimane, con dosi variabili, in base al peso e ai livelli di IgE totali basali (comprese tra 30 e 1500 UI/ml). Dagli studi disponibili in letteratura, i pazienti pediatrici “responders” all’Omalizumab sarebbero quelli con: comorbilità (dermatite atopica, allergia alimentare e polisensibilizzazioni), con eosinofilia periferica ed elevati livelli di IgE totali. Inoltre, livelli basali di FeNO > 20 ppb suggerirebbero una migliore risposta clinica al trattamento. La risposta al farmaco va valutata dopo 4-6 mesi dall’inizio. La valutazione dell’efficacia si basa su numero di esacerbazioni e/o ospedalizzazioni, riduzione della dose giornaliera di corticosteroidi, miglioramento generale dei sintomi diurni e notturni e della qualità della vita, miglioramento del parametro FEV1.La durata della terapia dovrebbe essere di due anni, essa può essere eventualmente sospesa se il paziente ha una malattia “non attiva”, con bassi livelli di eosinofili periferici, riduzione dei livelli di FeNO, asma controllato e nessun attacco acuto grave da almeno un anno. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza del farmaco, le reazioni avverse più comunemente riferite negli studi pubblicati sono la cefalea e le reazioni locali nel sito di iniezione (edema, arrossamento, dolore e prurito) riportate soprattutto nei pazienti di età > 12 anni. Nei pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni si sono registrati più frequentemente cefalea, febbre e dolore addominale. Il rischio di anafilassi si attesta attorno allo 0,14%, valore sovrapponibile a quello di altri farmaci attualmente in commercio per l’età pediatrica come i FANS e le penicilline. Anche per quanto riguarda la sicurezza a lungo termine, l’analisi degli studi clinici pubblicati negli ultimi 10 anni non ha dimostrato un’aumentata incidenza di neoplasie nei soggetti trattati con Omalizumab.
Mepolizumab (anti-IL5)
Mepolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato di classe IgG1 diretto contro l’IL-5. Tale citochina svolge un ruolo cruciale nel reclutamento dei granulociti eosinofili dal midollo osseo, di cui stimola la sopravvivenza, la proliferazione e l’attivazione a livello dei tessuti periferici. L’infiammazione eosinofila delle vie aeree è mediata dalla degranulazione di questi tipi di granulociti con successivo rilascio di mediatori pro-infiammatori che contribuiscono alla patogenesi dell’asma, ossia al danno epiteliale, al rimodellamento, all’ipersecrezione mucosa e all’iperreattività delle vie aeree. Impedendo il legame dell’IL-5 con il proprio recettore, questo farmaco inibisce l’attivazione degli eosinofili. Mepolizumab è attualmente indicato come trattamento aggiuntivo dell’asma grave eosinofilico (> 150 cellule/𝜇L) negli adulti, e nei bambini di età superiore ai 6 anni. Mepolizumab è somministrato sottocute ogni 4 settimane alla dose di 100 mg nei pazienti di età superiore ai 12 anni (o con peso > 40 kg) e 40 mg nei bambini tra 6 e 11 anni (o nei pazienti > 12 anni e peso < 40 kg). Mepolizumab è un farmaco ben tollerato e gli effetti collaterali più comunemente riportati sono la cefalea, le reazioni al sito di iniezione e mal di schiena.
Dupilumab (anti-IL4Rα)
Dupilumab è un anticorpo monoclonale che lega la catena 𝛼 del recettore IL4R, inibendo il signaling dell’IL-4 e IL-13. In Italia, dupilumab è stato approvato a partire dai 12 anni di età per il trattamento dell'asma grave tipo 2 caratterizzata da alti livelli di eosinofili sierici e/o di FeNO. Il farmaco è disponibile in siringhe preriempite da 200-300 mg da somministrare per via sottocutanea ogni 2 settimane.
L’efficacia maggiore di dupilumab è stata osservata in adulti e adolescenti asmatici che presentavano biomarcatori dell’infiammazione Th2 elevati (eosinofilia >150 cellule/𝜇L e FeNO > 25 ppb). In particolare, dupilumab è risultato efficace nel ridurre sia il tasso annuale di esacerbazioni asmatiche sia la funzionalità polmonare in adolescenti (> 12 anni) con asma grave. Nei pazienti (adulti e adolescenti) con asma steroido-dipendente, la terapia con dupilumab ha ridotto la dose di steroidi del 70%, migliorando i parametri polmonari globali. Il trattamento con dupilumab è generalmente ben tollerato dai pazienti e tra gli effetti collaterali più comuni vi sono reazioni al sito di iniezione (edema, dolore, prurito), congiuntivite, blefarite, prurito oculare e herpes orale.
Dermatite atopica
La dermatite atopica (DA) è una patologia allergica molto comune che colpisce circa il 30% dei bambini, con un notevole impatto sulla qualità di vita del paziente e dei suoi familiari. Le attuali Linee Guida europee raccomandano un approccio terapeutico stepwise, basato sul riconoscimento ed eliminazione dei trigger e l’applicazione di trattamenti topici per ripristinare l’integrità della barriera cutanea. Nelle forme moderate, il trattamento della DA deve essere precoce, basandosi sul ricorso a steroidi topici. Le forme severe e refrattarie di DA richiedono terapie con immunosoppressori off-label, come la ciclosporina, il metotrexate, l’azatioprina o il micofenolato mofetile. Tutti questi farmaci, sebbene efficaci, sono gravati da frequenti effetti collaterali a medio e lungo termine. Pertanto, negli ultimi anni, la ricerca scientifica si è focalizzata soprattutto sull’identificazione di potenziali target di terapie biologiche in grado di agire su specifici meccanismi infiammatori.I maggiori traguardi terapeutici sono stati raggiunti con il dupilumab. Nel 2019 la FDA e l’EMA hanno dunque approvato l’uso del Dupilumab per le forme moderate-severe di DA negli adolescenti (12-17 anni) non responsive ai trattamenti standard. L’indicazione è stata successivamente estesa ai bambini con più di 6 anni di età. Infine, a marzo 2023, il Dupilumab è stato approvato per il trattamento dei bambini con età compresa tra i 6 mesi e i 5 anni. Il Dupilumab è disponibile attualmente in siringhe o penne pre-riempite da 200 o 300 mg per iniezione sottocutanea, con posologia variabile sulla base del peso del paziente. Dupilumab ha dimostrato di conferire una migliore qualità di vita con riduzione del prurito e consente sia una riduzione dei livelli di IgE allergene specifiche che della conta eosinofilica. Gli effetti collaterali più comunemente riportati sono legati al sito di iniezione (dolore, iperemia, gonfiore cutanei) e congiuntivite. La congiuntivite è stata osservata più frequente in pazienti DA più grave al momento dell’arruolamento o con una pregressa storia di infiammazione congiuntivale. A differenza di quanto osservato nella popolazione adulta, l’aumento delle infezioni virali cutanee (soprattutto erpetiche) e degli eosinofili periferici non è stato riportato negli adolescenti arruolati, confermando la maggiore tollerabilità della terapia con il dupilumab in questa fascia di età. A lungo termine (52 settimane) il dupilumab ha mostrato una persistenza dell’efficacia clinica e del suo profilo di sicurezza. Nella fascia d’età compresa tra i 6 e gli 11 anni, il dupilumab ha mostrato benefici clinici, in termini di riduzione del IGA score, e un profilo di sicurezza equiparabile a quello osservato negli adolescenti
Orticaria cronica
L’Orticaria Cronica Spontanea (CSU), è una condizione clinica di non particolare raro riscontro nella pratica clinica, caratterizzata dalla persistenza delle lesioni orticarioidi per un periodo di almeno 6 settimane, senza che vi sia un fattore scatenante evidente. Nel 40% circa dei pazienti, la CSU si associa ad angioedema. La CSU impatta severamente sulla qualità di vita dei pazienti affetti, soprattutto di quelli scarsamente responsivi alle terapie standardizzate. Per tale motivo, è stato necessario introdurre nuove terapie in grado di “spegnere” in maniera specifica il meccanismo che alimenta la comparsa dell’orticaria e dell’angioedema.
Attualmente, la terapia di prima linea per l’Orticaria cronica consiste nella somministrazione di antistaminici di seconda generazione, utilizzabili da una fino a quattro volte al giorno in caso di mancata risposta o persistenza della sintomatologia dopo 2-4 settimane. Se con l’incremento del farmaco e con una buona aderenza terapeutica si ha una risposta inadeguata, è possibile ricorrere all’uso dell’Omalizumab. È stato dimostrata una riduzione della comparsa di pomfi e di angioedema con l’utilizzo di tale farmaco. Dal 2014 l’Omalizumab è indicato negli adolescenti con più di 12 anni. Esso viene somministrato per via sottocutanea, a dosi pari a 300 mg ogni 4 settimane per 6 mesi. L’efficacia dell’Omalizumab è riscontrabile dopo 6 settimane.
In conclusione, si può affermare che gli anticorpi monoclonali hanno portato al raggiungimento di risultati promettenti nelle diverse patologie allergiche; Dupilumab, Omalizumab e Mepolizumab sono quelli correntemente utilizzati con notevole efficacia e sicurezza anche in età pediatrica.
Ulteriori studi sono necessari al fine di identificare e definire rispettivamente biomarcatori predittivi di risposta e la durata terapeutica ottimale.
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